人狠話不多,EGFR 20突變的兩款靶向藥究竟有多牛?

非小細胞肺癌(NSCLC)最常見的基因突變,毋庸置疑是EGFR基因,其中大多數突變是19外顯子非移碼缺失突變和21外顯子的L858R點突變,這兩類突變的患者,靶向治療已成為大家的共識。

然而,EGFR基因突變并非只有上述兩種,排在EGFR突變第三位的20外顯子插入突變對傳統的靶向藥物不敏感,這部分患者如何用藥成為醫生和患者關注的重點和難點。經過多年的努力,目前有幾款在研的靶向藥物顯示出對EGFR 20外顯子插入突變的敏感性, ASCO 2019年會公布了它們的最新數據,下面讓小編帶您看一下。

EGFR20外顯子插入突變簡介

EGFR基因是由28個外顯子組成,其中多數突變發生于18-21外顯子,EGFR20外顯子插入突變占所有突變的12%,占所有NSCLC突變的1.8%,是EGFR突變的第三大類型,多發生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群,與經典EGFR突變的臨床及病理特征相同。

值得注意的是,EGFR20外顯子插入突變并非是一種突變類型,而是一組突變,目前已發現120種以上的EGFR20外顯子插入突變,最常見突變是Asp770_Asn771ins,其次為Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770,它們具有相似的插入序列。

圖 EGFR基因20外顯子插入突變的結構與位置分布

EGFR20外顯子插入突變由于其獨特的蛋白變異結構,通常對第一、二代EGFR靶向藥物沒有治療應答。不過有一個例外——20前段插入對靶向藥敏感(點位為E762-Y764),因此如果患者檢測報告中看到E762-Y764突變,可以選擇從一代靶向藥開始治療。

除了E762-Y764突變,其他EGFR 20外顯子插入突變應該如何治療,下面讓我們看看TAK-788的最新數據。

客觀緩解率43%,TAK-788對EGFR20插入突變安全有效

TAK-788是一種新型EGFR/HER2口服靶向藥,用于治療EGFR / HER2突變的非小細胞肺癌(NSCLC),包括NSCLC EGFR20外顯子插入突變的患者,相比于阿法替尼、奧希替尼、波齊替尼(Pozitinib)這些藥物,TAK-788開展研究時間不算長,但是顯現出了更強的選擇性和效果。

此次研究包含了I期TAK-788劑量爬坡試驗和II期擴展試驗,I期試驗中研究者設計了6個隊列,確定最大耐受劑量為160mg(qd,即一天一次),并將該劑量作為II期研究推薦劑量。

截止2019年3月1日,共計137名患者接受了接受了TAK-788的不同劑量治療,其中72名患者接受160mg qd的治療,既往治療過的患者有28例。

這28例患者的中位平均年齡為62歲(從28歲-84歲),其中女性21名(75%),白種人20名(71%),腺癌患者為27名(96%),11名(39%)患者有吸煙史, ECOG PS評分均為0-1分,28例患者均經過≥1線方案治療的患者,其中接受過EGFR/HER2 TKI藥物治療的5名(18%),接受過免疫治療的17名(61%),12名(43%)患者有腦轉移現象。

結果令人十分振奮,數據顯示:TAK-788針對EGFR20插入突變患者客觀緩解率(ORR)達到43%,所有患者疾病控制率達到86%。基線時就有腦轉移患者ORR為25%,疾病控制率為67%,而無腦轉移患者ORR為56%,疾病控制率達到了100%。

而在安全性方面,TAK-788大多數治療相關不良反應為1-2級且可逆,與其他EGFR TKI的類似。

TAK-788與poziotinib的比較

提到EGFR 20外顯子插入突變,不得不提波齊替尼(poziotinib),在2018年WCLC上, poziotinib針對EGFR 20外顯子插入突變的數據也引起了轟動,其II期開放性試驗EGFR 20外顯子插入突變患者的ORR達到55%,效果十分不錯,但三級及以上的治療相關不良事件發生占56%,在此方面表現略遜于TAK-788。

近期公布的研究數據,對于EGFR20插入突變的患者而言,無疑帶來了新的希望,目前針對EGFR20插入突變的多項研究正在進行中,癌度也將持續關注后續進展,期待這兩款新藥為EGFR 20突變的NSCLC患者帶來更有希望的明天。

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